1557年，爆发了第三次川中岛合战，又是稍一接触、长期对峙、各自撤兵，已经成为模式，乏善可陈。

但是这种战法，大合信玄的脾胃，却把谦信憋个半死，他在战后稍加修整，便西去击破了越中联军，斩断信玄一条臂膀。

永禄三年（1560年），即著名的桶狭间之战的同一年，谦信终于得到了机会，开始关东攻略（具体过程，将在《关东篇》中详细描述）。

次年闰三月，他在镰仓鹤冈八幡宫正式继承关东管领之位，更姓上杉。

当年夏末，谦信回到了春日山，随即修书请庄内的大宝寺义增和会津的芦名盛氏协助出兵，秋八月十九日来到了川中岛。

武田氏在川中岛地区修筑了一座可容纳上万兵马的大城‐‐海津城，以春日虎纲为守将，眼看完工在即。

如果海津能够在川中岛站稳，对上杉将是巨大的威胁，因此谦信火速进军，希望一举将其攻克。

然而来到川中岛，他却发现尚无大军进驻海津，于是不去围城，重施故伎，东上死地妻女山扎寨，引诱武田军前来围山，好进行主力决战。

第二日，即八月二十日，信玄统带甲信诹三国大军整整两万兵马，进驻了海津城。

诸将纷纷请令，包围妻女山，困死越后军。

但是，信玄一眼就看透了谦信之所想，谦信又不是马谡，故意陷入死地，能没有后着吗？他带兵绕过妻女山，翻上了更东边的茶臼山，与海津呈夹击妻女山之势，给越后军以巨大的压力，逼迫谦信下山。

然而，这回轮到谦信以静制动了，整天饮酒练兵，&ldo;我自岿然不动&rdo;，就是不下山。

信玄一计不成，又生一计，装作失去了耐心，原路返回海津城，却于途中设下埋伏，引诱上杉军前来阻击。

谦信虽然渴望主力决战，但是没有胜算的决战是没兴趣的，信玄的&ldo;移营之计&rdo;依旧没能骗过他，就象刘备骗不过陆逊一样。

恰在此时，军师山本勘介献上了&ldo;啄木鸟战法&rdo;，这是一条妙计，但也是他毕生最失败的计策，终究，谦信的智慧，只有枭雄信玄才能够给予最正确的评价。

山本建议，将两万大军分为二路，一路一万三千，以马场、春日、饭富、真田四将统带，从背后趁大雾夜袭妻女山，认为谦信见不到信玄本阵，必然避战下山，而信玄便可将本阵八千人埋伏在必经之路的八幡原上，前后夹击上杉军。

当日黄昏，谦信在妻女山上遥望海津城，只见炊烟袅袅，却全无往日欢乐景象，立刻料到武田军夜间将有所行动。

他先发制人，抢先率全部兵力一万六千人潜下妻女山，夜渡千曲川，于黎明时来到了八幡原。

上杉以两倍兵力趁雾来攻，信玄急忙排布鱼鳞之阵（一说为诸葛亮八阵图），坚固防守，等待奇袭别动队前来。

而谦信则布置车悬之阵（车轮战术），向信玄本阵展开不停息的轮番进攻。

这一仗惨烈异常，武田方因为少主太郎义信中了谦信诱敌之计，不守反攻，破坏了阵势的完整性，几乎一败不可收拾。

这是武田氏最大的两次危机之一（第二次为长篠之战），名将死伤无数，如军师山本勘介、副将一门众武田典厩信繁、老臣诸角丰后守虎定、初鹿野源五郎等，全都战死沙场。