时任辽东经略的王在晋则评价道：&ldo;毛文龙收复镇江，擒缚叛贼，四卫震动，人心响应。

报闻之日，缙绅庆于朝，庶民庆于野。

自清、抚（清河、抚顺）失陷以来，费千百万金钱，萃十数万兵力，不能擒其一贼。

此一捷也，真为空谷之音，闻之而喜可知也。

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镇江大捷后，努尔哈赤派大军反扑，毛文龙兵少难支，退入朝鲜。

朝鲜人延续了萨尔浒之战时的做法，朝鲜的节度使郑遵、朴烨引后金军包围毛文龙于林畔，双方进行了激烈战斗，&ldo;一日七战，杀伤相当&rdo;，最终毛文龙还是取得了胜利，后金撤兵。

此后，毛文龙以皮岛、铁山为基础，建立了东江抗金根据地。

天启二年（1622年）六月，明熹宗正式任命毛文龙为平辽将军总兵官、征虏前将军，开镇东江。

东江镇建立后，毛文龙一面招抚因战火而流离失所的辽东百姓，前后接济安置百万余人。

一面遣将四出，不断深入后金腹地，消灭敌人的有生力量，逐渐成为后金心腹大患。

后金官员称：&ldo;毛文龙之患，当速灭耳！

文龙一日不灭，则奸叛一日不息，良民一日不宁。

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从1621年起，毛文龙派遣了大量人员到后金统治地区刺探情报，扰乱敌人后方，使得后金方面&ldo;疑惧益甚，凛凛终日，日惟追杀毛兵奸细&rdo;（汪汝淳《毛大将军海上情形》）。

女真人有被毛文龙派去的细作骗到家里杀死的，有一起喝酒时被毒死的，有被酒灌醉了之后杀死的。

在后金境内设立的哨卡，晚上睡觉都不能点燃火堆，否则毛文龙派来的人看见火光后就会过去把后金士兵砍死。

正因此，天启三年（1623年）四月二十三日，努尔哈赤在下达的一份命令中说：&ldo;驻各处之步兵马兵、哨卒，勿与汉人交往，勿去汉人之家。

若与汉人交往，去汉人之家，则治以大罪。

&rdo;（《满文老档》）

毛文龙不断策动在辽东的汉人用各种武器杀死后金士兵，于是努尔哈赤命令彻底没收汉人的一切军械武器，并且严禁向汉人售卖军械武器。

天启三年四月初六他下令说：&ldo;汉人军士及百姓，凡有弓矢刀枪炮等军械，限于二十日内，送交各该管官。

谕二十日隐匿不送者，被人首告，治以重罪。

&rdo;（《满文老档》）

毛文龙还常给后金将领写信，然后故意泄露，用反间计除掉敌手，汪汝淳《毛大将军海上情形》记载努尔哈赤大将阿骨就是这样被杀死的。

在毛文龙不断派人打入后金内部的同时，毛文龙还派兵收复了金州和旅顺，使得辽南重新回到大明怀抱。